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本网讯 3月4日，中国医学科学院皮肤病医院、中南大学湘雅二医院特聘教授陆前进教授及中南大学湘雅二医院、芙蓉实验室吴海竞教授，联合清华大学生命学院、清华-北大生命科学联合中心刘万里教授、清华大学药学院张永辉教授等团队，在国际学术期刊《自然》（Nature）发表题为《角质形成细胞的代谢警报素增强系统性体液免疫》（A metabolic alarmin fromkeratinocytes potentiates systemic humoral immunity）的原创性研究论文；同时在《免疫与炎症》（Immunity & Inflammation）发表题为“芳香型TRPV3激动剂作为可滴定的有机佐剂增强抗原特异性IgG应答”（Fragrant TRPV3 agonists act as titratable organic adjuvants to amplify antigen-specific IgG response）的相关研究论文。中国医学科学院皮肤病医院、中南大学湘雅二医院特聘教授陆前进教授，中南大学湘雅二医院、芙蓉实验室吴海竞教授、清华大学刘万里教授为论文的共同通讯作者。清华大学冀正林博士，高吉博士研究生，中南大学湘雅二医院忻悦博士研究生为该论文共同第一作者。研究得到中南大学湘雅二医院肖嵘教授、赵志丹博士，申凯博士研究生，杨明副研究员的大力支持。 攻关团队揭示角质形成细胞（KC细胞）来源的甲羟戊酸通路代谢中间物（法尼基焦磷酸FPP）作为内源性警报素，从病灶局部快速高效的通过TRPV3，激活Ca2+-CaM-Calcineurin-NFAT和PYK2–RAS–ERK通路，调控系统体液免疫应答的新型机制；团队还揭示香芹酚、樟脑酮等药用植物来源的外源性芳香类的TRPV3激动剂，也通过TRPV3-Ca2+信号轴放大抗原特异性抗体应答；这样“一内一外”的内源性代谢警报素与外源性感觉芳香素相辅相成的双模TRPV3激活信号转导体，为新型疫苗佐剂的研发和系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫病的防治提供潜在靶点和思路。2 q9 Y+ U7 u! u
蝴蝶斑的秘密：皮肤是触发全身免疫风暴的“导火索” 在临床上，系统性红斑狼疮（SLE）是一种令人十分头疼的自身免疫疾病。很多患者最典型的症状，就是脸颊上长出大片红色的“蝴蝶斑”。过去，医生和患者们常常困惑：明明是脸上长了红斑，为什么患者的肾脏、关节、甚至大脑等全身器官都会出现严重损伤？并且在这些红斑处，医生们经常能检测到异常增多的细菌。难道，仅仅是几块皮肤局部的感染或受损，就能掀起波及全身的“免疫风暴”吗？ 中国科学家的这项研究，给出了肯定的答案。他们发现，皮肤最外层的角质形成细胞不只是“物理围墙”，更是极其机警的免疫防御“哨兵”。然而，这些守在边疆的哨兵，到底是用什么“密语”通知远在千里之外的免疫大本营（比如淋巴结、脾脏）的呢？ 团队联合攻关研究发现，当皮肤细胞面临感染或压力时，其内部的“甲羟戊酸代谢通路”会异常活跃，产生一种名为法尼基焦磷酸（FPP） 的代谢中间产物。研究团队将其定义为一种全新的“代谢警报素”，它并非免疫细胞分泌的传统信号分子，而是从皮肤角质形成细胞里释放出来的代谢物。 若把皮肤细胞看作是一个个“烽火台”，FPP就像信号弹，当“敌人”入侵时，皮肤细胞会向外释放FPP。一旦释放，FPP会迅速作用于角质形成细胞表面的一个“开关”——TRPV3蛋白，进而像多骨诺米牌一样，启动一系列信号传导，最终促使皮肤细胞分泌IL-6等“求救信号”，远程激活淋巴结里的生发中心反应，也就是全身体液免疫的“训练营”和“兵工厂”，让免疫细胞们立刻进入备战状态，疯狂生产抗体。 这一名为 “FPP-TRPV3-IL-6/CCL20-GC”的信号轴，清晰地描绘了从皮肤局部“点火”到全身免疫“总动员”的完整路径。在健康人体内，这个过程能帮我们迅速消灭入侵者。但在红斑狼疮患者体内，悲剧发生了：由于皮肤持续受到异常刺激，这个“警报器”处于长鸣状态。远处的“兵工厂”不断收到错误的求救信号，结果制造出了大量敌我不分的“坏抗体”，这些抗体疯狂攻击患者的健康器官，最终导致一系列疾病表现。
( @: l- J' [* c4 b/ s" h 意外之喜：“香味”竟能增强疫苗战斗力 令人惊喜的是，研究团队不仅找到了身体内部的“警报”，还发现了自然界中的“外援”。他们同时揭示，像香芹酚、樟脑这类外源性的“芳香素”，也可以通过同样的TRPV3“开关”来增强免疫应答。 这就形成了一种“一内一外”的双模调控系统——内源性警报素在身体受到内部压力或感染时紧急启动，如果过度活化，则可能驱动狼疮等自身免疫病；外源性芳香素可作为有机佐剂，与疫苗联合使用，通过同一路径增强抗原特异的抗体应答。 这意味着，在未来打疫苗时，我们或许不需要再注射那些可能会引起红肿疼痛的化学佐剂，而是可以把这类天然的“芳香素”加进疫苗里，或者涂在皮肤上，通过皮肤这个“哨所”，安全、高效地增强疫苗的保护效果。 “这项研究将代谢、皮肤免疫与全身体液免疫紧密串联，为理解免疫代谢的交叉调控提供了全新视角。”研究团队表示。未来人类或许能够更精准地调控皮肤这个“免疫哨所”，让免疫系统“收放自如”。 
图1 UPR–SREBFs–MVA–FPP–TRPV3–IL-6/CCL20–Tfh/GCB信号轴的示意图 7 P" q. U$ |" Y4 o, ?2 X
图2 警报素与芳香素的双模TRPV3激活介导的系统性抗体应答 （吴海竞教授油画作品，为Immunity & Inflammation同期封面） S3 p4 O. q$ Q# g$ I- f3 |- [
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